후향적 코호트 연구 설계: 교란변수와 STROBE 보고

이미 쌓여 있는 데이터로 논문을 쓰는 일은 새로 환자를 모집하는 것보다 훨씬 빠르다. 그래서 후향적 코호트 연구는 국내 임상 연구자와 대학원생이 가장 자주 선택하는 설계다. 문제는 데이터가 이미 존재한다는 바로 그 사실이 설계 단계의 판단을 건너뛰게 만든다는 점이다. 노출군을 어떻게 정의하느냐에 따라 결과가 통째로 뒤집히는 편향이 있고, 교란변수를 p값으로 골라내는 관행은 이미 1996년에 부적절하다고 지적됐으며^[9], 성향점수를 썼다고 해서 미측정 교란이 사라지지도 않는다. Suissa가 정리한 대로 불멸시간 편향(immortal time bias)은 1970년대 심장이식 생존이익 코호트 연구에서 처음 확인된 뒤 약물역학에서 다시 등장했고, 여러 관찰연구가 약제의 이환·사망 감소 효과를 극단적으로 크게 보고하는 결과로 이어졌다.^[3] 이 글은 기존 데이터에서 연구 질문을 세우는 방법부터 불멸시간 편향·선택편향·교란변수 선정·성향점수 방법, 그리고 STROBE 22개 항목 보고까지를 방법론 원저 문헌을 근거로 정리한다.

이미 있는 데이터에서 연구 질문을 세운다는 것

후향적 연구의 출발점은 “이 데이터로 뭘 볼 수 있을까”인 경우가 많다. 그러나 이 순서 자체가 여러 문제의 뿌리다. 데이터를 먼저 훑으면서 유의한 연관을 찾은 뒤 그에 맞춰 가설을 세우면, 다중검정 문제와 사후 가설 설정(HARKing)이 동시에 발생한다.

Hernán 등은 이 문제에 대해 매우 실용적인 해법을 제시했다. 관찰자료 분석을 “만약 이 질문을 무작위배정 임상시험으로 답한다면 그 시험은 어떤 모습일까”를 모방(emulate)하는 작업으로 명시적으로 재정의하는 것이다. 저자들은 “관찰자료에 대한 많은 분석은 목표 시험을 모방하려는 시도이며, 연구자가 무작위 실험의 설계와 분석을 이끄는 단순한 원칙에서 벗어날 때 목표 시험의 모방이 실패할 수 있다”고 서술한다.^[5] 실무적으로는 분석 전에 다음을 종이에 적어 두는 작업이다. 적격 기준은 무엇인가. 비교하는 두 전략은 무엇인가. 배정 시점(time zero)은 언제인가. 추적은 언제 시작하고 언제 끝나는가. 결과변수는 무엇인가. 이 다섯 가지가 확정되지 않은 채 데이터로 들어가면, 뒤에 다룰 편향들이 거의 자동으로 따라 들어온다.

불멸시간 편향: 노출 정의가 만들어내는 가짜 효과

Suissa의 정의는 간결하다. “불멸시간이란 노출 정의 때문에 연구 대상 결과가 발생할 수 없었던 코호트 추적 구간을 말한다.”^[3] 전형적인 상황은 이렇다. 어떤 약을 처방받은 환자를 노출군, 받지 않은 환자를 비노출군으로 나눈다. 그런데 그 처방은 코호트 진입 후 일정 기간이 지나서 이루어진다. 노출군으로 분류되려면 그 처방 시점까지 살아 있어야 하므로, 코호트 진입부터 첫 처방까지의 구간에서는 정의상 사망(결과)이 발생할 수 없다. 이 구간을 노출군의 추적기간에 포함시키면 노출군의 사망률이 인위적으로 낮아진다.

Suissa는 이 편향이 시간 기반·사건 기반·노출 기반 코호트 정의 모두에서 발생하며, 잘못 분류되거나 제외된 불멸시간에서 비롯되는 비율비(rate ratio)의 편향 크기를 서로 다른 생존분포 가정 아래 정량화하고 폐암 환자 코호트 자료로 예시했다.^[3] Lévesque 등은 이후 BMJ에서 스타틴과 당뇨병 진행을 소재로 같은 문제를 다시 설명하며, 코호트 연구에서 이 편향을 어떻게 피할 것인지를 실무자 관점에서 제시했다.^[4]

선택편향: 겉모습은 다양하지만 구조는 하나다

선택편향은 환자대조군 연구의 부적절한 대조군 선정, 코호트 연구의 정보적 중도절단(informative censoring), 무응답, 추적 소실 등 다양한 이름으로 나타난다. Hernán 등은 이 다양한 사례들의 밑에 하나의 공통된 인과 구조가 있음을 보였다. “각 예시에서 편향을 만드는 인과 구조는 본질적으로 동일하다. 즉 두 변수의 공통 결과(common effect)에 조건화할 때 편향이 발생하며, 그 두 변수 중 하나는 노출이거나 노출의 원인이고 다른 하나는 결과이거나 결과의 원인이다.”^[6]

후향적 데이터베이스 연구에서 이 구조는 조용히 들어온다. 예를 들어 “검사 결과가 있는 환자만 분석에 포함”하는 순간, 검사를 받았다는 사실이 노출과도 결과와도 연결되는 공통 결과가 되어 선택편향이 발생할 수 있다. 완전 케이스 분석(complete-case analysis) 역시 결측이 무작위가 아닐 때 같은 문제를 일으킨다. 따라서 포함·제외 기준을 정할 때마다 “이 기준은 무엇의 결과인가”를 되물어야 한다.

교란변수 선정: DAG를 쓰고, p값으로 고르지 않는다

왜 p값 기반 선별이 틀렸는가

이변량 분석에서 p<0.05(또는 0.1, 0.2)인 변수만 다변량 모형에 넣는 방식은 여전히 국내 논문에서 흔하다. Sun 등은 이미 1996년에 이 관행을 정면으로 반박했다. 저자들은 “이변량 선별(bivariable selection)을 다변량 분석에 사용할 변수를 고르는 데 쓰는 것은 의학 분야에서 흔히 사용됨에도 불구하고 부적절하다”고 명시하고, 이변량 분석에서 임의의 p값 기준을 넘지 못한 위험요인이 다변량 모형에서 제외되는 절차의 문제를 보였다.^[9] 교란변수는 결과와 통계적으로 유의하게 연관돼 있어서 넣는 것이 아니라, 노출과 결과 양쪽에 인과적으로 연결돼 있기 때문에 넣는 것이다. 이 둘은 다른 기준이다.

Heinze 등이 Biometrical Journal에 발표한 변수 선택 리뷰는 이 문제를 더 넓은 맥락에서 다룬다. 저자들은 고려할 독립변수 집합이 고정되고 작을 때는 통계 모형 이론이 잘 정립돼 있지만, 실제 연구에서는 그 조건이 성립하지 않는 경우가 많다는 점을 지적하며 실무자를 위한 권고를 제시한다.^[10] 자동화된 단계적 선택(stepwise selection)에 의존하기 전에 이 리뷰를 읽어 볼 가치가 있다.

DAG로 조정 집합을 정하는 방법

교란변수를 인과적 근거로 고르는 표준 도구가 방향성 비순환 그래프(directed acyclic graph, DAG)다. Greenland, Pearl, Robins가 1999년 Epidemiology에 발표한 논문은 인과 다이어그램의 형식적 발전을 역학 연구에 소개하며, 이 도구가 교란을 식별하는 출발점을 제공한다고 설명한다.^[7] 실무에서는 R 패키지 dagitty와 그 웹 인터페이스인 DAGitty를 사용해 그래프를 그리고, 교란 편향을 최소화하는 공변량 조정 집합(adjustment set)을 자동으로 도출할 수 있다.^[8]

DAG를 그리면 얻는 실질적 이득이 몇 가지 있다. 첫째, 보정하면 오히려 편향이 커지는 변수(중간변수 및 충돌변수)를 사전에 식별할 수 있다. 노출과 결과 사이의 인과 경로 중간에 놓인 변수를 보정하면 관심 있는 효과의 일부를 지워 버리고, 충돌변수(collider)를 보정하면 없던 연관을 만들어 낸다. 둘째, 심사자가 “왜 이 변수를 보정했고 저 변수는 보정하지 않았는가”를 물었을 때 답할 근거가 생긴다. 셋째, 보정하고 싶지만 데이터에 없는 변수를 명시적으로 드러내 논문 한계 서술의 근거로 삼을 수 있다.

성향점수 vs 다변량 보정

Austin의 개론은 성향점수를 “관찰된 기저 특성을 조건으로 한 치료 배정 확률”로 정의하고, 성향점수를 이용하면 관찰(비무작위) 연구를 무작위대조시험의 일부 특성을 모방하도록 설계·분석할 수 있다고 설명한다.^[11] 성향점수는 매칭, 층화, 역확률 가중(IPTW), 공변량 보정의 네 가지 방식으로 활용된다.

많은 연구자가 오해하는 지점은 성향점수가 다변량 보정보다 “더 강력한” 인과추론을 제공한다고 믿는 것이다. 그렇지 않다. 두 방법 모두 관찰된 공변량만 다룬다. 성향점수의 실질적 장점은 다른 데 있다. 결과 사건 수가 적고 공변량이 많을 때 결과 모형의 자유도 제약을 우회할 수 있다는 점, 그리고 결과를 보기 전에 두 군의 균형을 확인할 수 있어 설계와 분석을 분리할 수 있다는 점이다.

성향점수 모형에 어떤 변수를 넣을지도 별도의 판단이 필요하다. Brookhart 등은 시뮬레이션 연구를 통해 성향점수 모형의 변수 선택이 추정치의 편향과 분산에 미치는 영향을 분석했다.^[12] 그리고 매칭을 수행한 뒤에는 반드시 균형 진단(balance diagnostics)을 보고해야 한다. Zhang 등은 성향점수 매칭 후 균형 진단이 문헌에서 적절히 수행·보고되지 않는 경우가 많으며 그로 인해 결과의 타당성이 의심받는다고 지적한다.^[14] 매칭 전후 표준화 평균 차이(standardized mean difference)를 표나 love plot으로 제시하는 것이 최소 요건이다.

후향적 코호트 연구의 대표적 편향

STROBE 22개 항목으로 보고하기

관찰연구 보고의 국제 표준인 STROBE는 2004년 9월 방법론자·연구자·저널 편집자가 참여한 2일간의 워크숍에서 시작됐고, 이후 조정그룹 회의와 광범위한 이메일 논의를 거쳐 코호트·환자대조군·단면 연구 세 가지 설계를 포괄하는 22개 항목 체크리스트로 완성됐다.^[1] 체크리스트만 보면 형식적으로 느껴지지만, 각 항목이 왜 필요한지를 실제 논문 사례와 함께 설명한 해설·상술(explanation and elaboration) 논문을 함께 읽으면 성격이 달라진다.^[2]

후향적 코호트 연구에서 심사자가 특히 집요하게 확인하는 항목은 다음과 같다. 방법(Methods)의 참여자 항목 — 적격 기준, 선정 방법, 추적 방법을 명확히 기술했는가. 변수 항목 — 결과, 노출, 예측변수, 잠재적 교란변수, 효과수정변수를 각각 정의하고 진단 기준을 제시했는가. 자료원·측정 항목 — 각 변수에 대해 자료원과 측정 방법을 명시하고, 둘 이상의 군이 있다면 측정 방법의 비교 가능성을 서술했는가. 편향 항목 — 잠재적 편향의 원인을 다루기 위해 어떤 노력을 기울였는가. 통계 방법 항목 — 교란 통제 방법, 결측 자료 처리, 하위군·상호작용 검토, 민감도 분석을 기술했는가. 그리고 결과(Results)의 참여자 항목 — 각 단계별 인원수와 탈락 사유를 흐름도로 제시했는가.

청구자료나 전자의무기록처럼 연구 목적 없이 일상적으로 수집된 자료를 사용한다면 STROBE만으로는 부족하다. 이런 연구에 고유한 쟁점 — 원자료에서 어떤 코드와 알고리즘으로 코호트를 도출했는지, 자료 연계는 어떻게 이루어졌는지 — 을 다루기 위해 개발된 STROBE 확장판이 RECORD다.^[13] 국내 NHIS·HIRA 자료를 사용한다면 두 기준을 함께 대조하는 편이 안전하다.^[15]

투고 전 체크리스트

• 분석 전에 목표 시험(target trial)의 다섯 요소 — 적격 기준, 비교 전략, 배정 시점, 추적 기간, 결과변수 — 를 문서로 확정했는가^[5]
• 코호트 진입 시점과 노출 판정 시점이 일치하는가 — 일치하지 않는다면 그 사이 구간을 시간의존 노출로 처리했는가^[3]
• 포함·제외 기준 하나하나에 대해 “이 조건은 노출과 결과의 공통 결과인가”를 점검했는가^[6]
• 보정 변수를 DAG로 도출했는가 — 이변량 p값으로 골라내지 않았는가^[8][9]
• 노출 이후에 측정된 변수를 교란변수로 잘못 보정하고 있지는 않은가^[7]
• 성향점수를 사용했다면 매칭 전후 표준화 평균 차이 등 균형 진단을 보고했는가^[14]
• 성향점수 모형에 넣을 변수를 어떤 근거로 선정했는지 기술했는가^[12]
• 결측 자료의 규모와 처리 방법(완전 케이스, 다중대체 등)을 명시했는가
• 노출·결과의 조작적 정의를 바꾼 민감도 분석을 수행했는가
• 측정되지 않은 교란변수를 한계에 구체적으로 열거했는가 — “잔여 교란이 있을 수 있다”는 한 문장으로 끝내지 않았는가^[11]
• STROBE 22개 항목 체크리스트를 원고에 대조하고 보충자료로 첨부했는가^[1][2]
• 일상적으로 수집된 자료를 사용했다면 RECORD 체크리스트도 함께 점검했는가^[13]

연구 설계·분석 지원이 필요한 순간

후향적 코호트 연구에서 되돌리기 가장 어려운 실수는 분석 단계가 아니라 설계 단계에서 생긴다. 배정 시점을 잘못 잡은 코호트는 나중에 어떤 통계 기법으로도 구제되지 않고, 잘못된 포함 기준으로 만들어진 분석 코호트는 다시 만들어야 한다. 그래서 데이터를 열기 전에 설계를 문서로 확정하는 작업이 실제로는 가장 빠른 길이다.

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마무리

후향적 코호트 연구의 신뢰성은 통계 모형의 정교함이 아니라 설계의 명료함에서 나온다. 불멸시간 편향은 노출을 어떻게 정의하고 배정 시점을 어디로 잡느냐의 문제이고^[3], 선택편향은 포함·제외 기준이 무엇의 결과인가의 문제이며^[6], 교란변수 선정은 p값이 아니라 인과 구조의 문제다.^[9] 이 세 가지는 모두 데이터를 열기 전에 결정되며, 나중에 통계로 되돌릴 수 없다. 목표 시험을 먼저 종이에 그리고^[5], DAG로 조정 집합을 도출한 뒤^[8], STROBE 22개 항목을 설계 단계에서 미리 대조하는 순서를 지키면 심사 단계의 재작업을 크게 줄일 수 있다.^[1]

국내 청구자료·조사자료를 사용할 계획이라면 자료원별 수록 내용과 신청 경로를 먼저 확인하는 편이 좋다. 이는 국내 보건의료 빅데이터로 논문 쓰기: NHIS·HIRA·KNHANES 비교에서 다룬다. 관찰연구에서 교란을 구조적으로 우회하는 또 다른 접근인 유전변이 도구변수 방법은 멘델 무작위화(Mendelian Randomization) 입문: 관찰연구의 인과추론에서 정리했다. 분석 계획의 표본 크기 산정은 표본 크기(Sample Size) 계산 완벽 가이드를, 초록 작성은 논문 초록(Abstract) 영문 작성 체크리스트를, 투고 직전 점검은 데스크 리젝트 피하는 법: 투고 전 체크리스트 10가지를 참고하면 도움이 된다.

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참고문헌

1. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370(9596):1453-1457. PMID: 18064739. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61602-X
2. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG, et al. Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. PLoS Med. 2007;4(10):e297. PMID: 17941715. DOI: 10.1371/journal.pmed.0040297
3. Suissa S. Immortal time bias in pharmacoepidemiology. Am J Epidemiol. 2008;167(4):492-499. PMID: 18056625. DOI: 10.1093/aje/kwm324
4. Lévesque LE, Hanley JA, Kezouh A, Suissa S. Problem of immortal time bias in cohort studies: example using statins for preventing progression of diabetes. BMJ. 2010;340:b5087. PMID: 20228141. DOI: 10.1136/bmj.b5087
5. Hernán MA, Sauer BC, Hernández-Díaz S, Platt R, Shrier I. Specifying a target trial prevents immortal time bias and other self-inflicted injuries in observational analyses. J Clin Epidemiol. 2016;79:70-75. PMID: 27237061. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2016.04.014
6. Hernán MA, Hernández-Díaz S, Robins JM. A structural approach to selection bias. Epidemiology. 2004;15(5):615-625. PMID: 15308962. DOI: 10.1097/01.ede.0000135174.63482.43
7. Greenland S, Pearl J, Robins JM. Causal diagrams for epidemiologic research. Epidemiology. 1999;10(1):37-48. PMID: 9888278. DOI: 10.1097/00001648-199901000-00008
8. Textor J, van der Zander B, Gilthorpe MS, Liśkiewicz M, Ellison GTH. Robust causal inference using directed acyclic graphs: the R package ‘dagitty’. Int J Epidemiol. 2016;45(6). PMID: 28089956. DOI: 10.1093/ije/dyw341
9. Sun GW, Shook TL, Kay GL. Inappropriate use of bivariable analysis to screen risk factors for use in multivariable analysis. J Clin Epidemiol. 1996;49(8):907-916. PMID: 8699212. DOI: 10.1016/0895-4356(96)00025-X
10. Heinze G, Wallisch C, Dunkler D. Variable selection — A review and recommendations for the practicing statistician. Biom J. 2018;60(3):431-449. PMID: 29292533. DOI: 10.1002/bimj.201700067
11. Austin PC. An introduction to propensity score methods for reducing the effects of confounding in observational studies. Multivariate Behav Res. 2011;46(3):399-424. PMID: 21818162. DOI: 10.1080/00273171.2011.568786
12. Brookhart MA, Schneeweiss S, Rothman KJ, Glynn RJ, Avorn J, Stürmer T. Variable selection for propensity score models. Am J Epidemiol. 2006;163(12):1149-1156. PMID: 16624967. DOI: 10.1093/aje/kwj149
13. Benchimol EI, Smeeth L, Guttmann A, et al. The REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) Statement. PLoS Med. 2015;12(10):e1001885. PMID: 26440803. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001885
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15. Kyoung DS, Kim HS. Understanding and Utilizing Claim Data from the Korean National Health Insurance Service (NHIS) and Health Insurance Review & Assessment (HIRA) Database for Research. J Lipid Atheroscler. 2022;11(2):103. PMID: 35656154. DOI: 10.12997/jla.2022.11.2.103